亨廷顿舞蹈症(HD)是第一种与单个基因突变相关的神经系统疾病——这一发现是25多年前发现的。然而，导致神经退行性变的致病机制和亨廷顿蛋白(HTT)的正常功能都还不清楚。此外，尚无治疗方法可以治疗或减缓这种疾病的进展，这种疾病是一种涉及脑细胞死亡的致命疾病。

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HD通常会袭击中年人。但新的发现表明，疾病过程早在几十年前就开始了。尽管症状在成年后出现，但研究人员已经能够在人类胚胎发育的前两周检测到亨廷顿舞蹈症的最早影响。

这项工作发表在《发展》杂志上，论文中，“亨廷顿蛋白CAG扩张通过极性缺陷损害合成人类2D原肠胚中的胚层图案。”

这些发现将亨廷顿舞蹈症(通常被认为是一种神经退行性疾病)重新定义为一种发育性疾病，并指出寻找治疗方法的新方法。

“当病人去看医生时，就是最后一块多米诺骨牌倒下的时候。但第一张多米诺骨牌是在发育阶段被推动的，”洛克菲勒大学合成胚胎学实验室主任AliBrivanlou博士说。“了解这一轨迹，我们也许能够阻止疾病的进展。”

此前，Brivanlou实验室的研究人员发现证据表明，亨廷顿蛋白突变导致的异常在神经元开始死亡之前几十年就出现了：在胚胎大脑发育的第一阶段，此时均匀的细胞正在变成特定的脑细胞类型并形成结构。在这些发育细胞中引入亨廷顿突变会导致神经元和结构异常。

在这项新研究中，研究人员展示了“在源自人类胚胎干细胞(hESC)的人类原肠胚形成合成模型中，存在特定且高度可重复的CAG长度依赖性表型特征。”具体来说，他们写道，他们观察到“与激活素信号增强相关的外胚层室延伸减少”。

研究人员检查了亨廷顿突变在原肠胚形成早期的影响，在此期间，两周大的胚胎开始形成三个胚胎胚层，包括脑细胞在内的所有细胞类型的祖细胞都从中出现。

研究人员创造了合成人类胚胎——实验室生成的胚胎源自干细胞，模仿人类细胞在发育早期阶段的行为。然后，他们使用CRISPR/Cas9将亨廷顿舞蹈症患者身上发现的一系列突变插入胚胎中。

比较有突变和没有突变的胚胎揭示了一个模式：突变影响胚层的大小。更严重的突变导致更大的差异。“这是一个表型特征——你可以用眼睛看到它，”布里万卢说。

研究人员发现，这种明显的变化是由引导胚胎细胞的信号通路的改变引起的。这些早期变化究竟如何影响胚胎后来的发育尚不清楚。但携带这些突变的人出生后可以正常生活多年。研究人员怀疑发育中的胚胎使用某些机制来补偿亨廷顿突变的有害影响。“了解这些机制可能是开发延缓症状甚至治愈疾病的新疗法的关键，”布里万卢说。

研究人员利用合成人类胚胎作为平台，开始筛选可以纠正这些异常的药物。他们希望，这种方法将导致临床干预措施的开发，解决亨廷顿病的病因，而不仅仅是后果。